Após os eventos inusitados de Sexta-Feira Muito Louca, onde Anna (Lindsay Lohan) e Tess (Jamie Lee Curtis), que são mãe e filha, trocaram de corpos e aprenderam lições valiosas, as coisas agora tomam um rumo ainda mais estranho. Anna agora é mãe de uma filha e se prepara para ser madrasta, enquanto Tess, agora avó e ganhadora de um Oscar, também está em um momento de grandes mudanças. Quando suas vidas se cruzam novamente, enfrentando os desafios de duas famílias se unindo, Tess e Anna descobrem que, de algum modo, o raio pode cair duas vezes. Uma nova crise de identidade se aproxima, e as duas terão que aprender mais uma vez a lidar com a transformação de suas vidas de maneira inesperada e cheia de surpresas.